Onderzoek naar en voor Batten disease / Laat Infantiele NCL
Binnen de Amerikaanse Federale Overheid, is het NINDS (Nationaal Instituut voor Neurologische Aandoeningen) de belangrijkste factor in het onderzoek naar Batten disease / LINCL en andere neurologische aandoeningen. Het NINDS is een onderdeel van het NIH (Nationaal Instituut voor Gezondheid/ Welzijn) en is verantwoordelijk voor het ondersteunen en zelf uitvoeren van onderzoek naar de hersenen en het centrale zenuwstelsel. De BDRSA (USA organisatie voor Batten disease / NCL) en de ‘Children’s Brain and Disease Foundation zorgen ook voor financiële ondersteuning bij research met betrekking tot deze aandoening.
Daarnaast zijn er verschillende stichtingen die, zoals de onze, onderzoek naar een behandelmethode voor deze ziekte financieren.
Hoewel Batten disease / LINCL een orphan disease is, is er gelukkig toch wel een klein aantal onderzoekslaboratoriums (meestal gelieerd aan universiteiten) die zich bezighouden met onderzoek naar deze aandoening. Daarnaast is er ook nog een aantal onderzoekers die zich bezighouden met andere lysosomale stapelingsziekten en die fundamenteel onderzoek doen dat ook nuttig kan zijn voor Batten disease /NCL
In de laatste 20 jaar is er veel bekend geworden over de genetische oorzaak van Batten disease / NCL. Deze genetische informatie heeft het voor de wetenschap mogelijk gemaakt om verder te kijken naar de mogelijkheden voor behandeling en genezing.
In September 1997, ontdekten wetenschappers van de Robert Woos Medical School in samenwerking met het Instituut voor Basis Onderzoek in New York het gen met betrekking tot de Laat Infantiele vorm van Batten disease / NCL. Dit gen, CLN2 is gelokaliseerd op chromosoom 11.
Wetenschappers hebben verder ontdekt dat de Laat Infantiele gevallen van NCL worden veroorzaakt door het missen van een bepaald lysosomaal enzym; Tripeptidyl Peptidase 1 (TPP1). Dit is een protease (een enzym soort dat proteïne afbreekt). Een prettige eigenschap van deze protease is dat het onschadelijk is buiten de lysosomen maar daarbinnen (als gevolg van interactie met andere stoffen) wel actief wordt in het afbreken van proteïnen.
De kennis van het feit dat dit enzym ontbreekt, is nu leidend in de ontwikkeling naar een drietal mogelijke therapieën om deze ziekte te behandelen namelijk: ERT (Enzyme Replacement Therapy), Gen Therapie en Stamcel Therapie. Daarnaast zijn er nog medicijnen die de ziekte enigszins kunnen remmen in haar progressie.
ERT; Enzyme Replacement Therapy
Bij ERT wordt het ontbrekende lysosomale enzym dat niet aanwezig is, buiten het lichaam gemaakt en vervolgens aan de patiënt gegeven. Dit heeft bij verschillende lysosomale stapelingsziekten al tot succes geleid. Voorbeelden hiervan zijn Gaucher disease, Pompe disease en Fabry disease. Het bedrijf Genzyme (http://www.genzyme.nl/) is gespecialiseerd in enzym replacement therapie voor lysosomale stapelingsziekten.
Echter door de BBB (Blood Brain Barrier) is het tot op heden vrijwel niet mogelijk om deze enzymen ook aan de hersenen toe te dienen. Omdat LINCL zich voornamelijk in de hersenen manifesteert, is het hierdoor nog niet mogelijk om deze ziekte hiermee doeltreffend te behandelen. Er wordt echter wel onderzoek gedaan naar manieren waarop deze BBB kan worden omzeild en dus de hersenen van het ontbrekende enzym kunnen worden voorzien. Een voordeel is hierbij dat TPP1 buiten de lysosomen onschadelijk is maar wel vrij kan bewegen tussen de (hersen)cellen.
Gen Therapie
Dokter Ronald Crystal van het Weill Cornell Medical College in New York is in 2004 een veelbelovende therapie gestart met een klein aantal kinderen. Deze proef werd gefinancierd met behulp van verschillende families die samenwerkten onder de naam Nathan’s Battle Foundation. In de hersens werd op een zestal plaatsen gaatjes gemaakt waardoor vervolgens met behulp van injecties een virus in de hersenen werd aangebracht. Dit virus, het Adeno-associated virus (AAV2) is een klein, relatief onschadelijk virus dat mensen en sommige primaten kan infecteren. Daarnaast is het virus ook in staat om genetisch materiaal te transporteren hetgeen het een ideaal virus maakt voor gen therapie.
In de hersenen werd dus met behulp van de AAV2 vector het enzymen producerende gen CLN2 toegediend. Deze proef slaagde redelijk want in de 18 maanden daarna werd de progressie van de ziekte significant gereduceerd bij de participanten. Echter, deze therapie geneest de aandoening niet waardoor de patientjes, gehandicapt blijven al naar gelang hoever de ziekte al progressie had gemaakt bij zijn slachtoffertjes.
Deze therapie biedt momenteel de meeste hoop en dan met name voor patientjes bij wie de ziekte nog niet erg ver is gevorderd. Inmiddels is een veel potentere versie van het AAV ontwikkeld waardoor bij een nieuwe proef het correcte CLN2 gen in een veel groter deel van de hersenen kan worden aangebracht.
Naast het distributiemiddel dat Cornell gebruikt (op zes plaatsen in de hersens het virus toedienen) zijn er inmiddels ook andere methoden in ontwikkeling waarbij gebruik wordt gemaakt van de eigenschappen van de hersens om het virus optimaal te verspreiden binnen de hersenen. Convection-enhanced delivery (CED) is daar een voorbeeld van maar er zijn nog andere mogelijkheden in ontwikkeling.
Het is erg waarschijnlijk dat door middel van deze therapie de ziekte uiteindelijk een definitieve halt kan worden toegebracht.
Stamcel therapie
Bij stamcel therapie worden goed functionerende hersencellen toegevoegd aan de bestaande. De goed functionerende cellen maken wel het ontbrekende enzym TPP1 aan en kunnen dan vervolgens ook de omliggende cellen van TPP1 voorzien.
Het bedrijf Stem cells Inc uit California (http://www.stemcellsinc.com/index.htm) probeert door middel van stamcel therapie lysosomale stapelingsziekten te behandelen. Onlangs werd een fase 1 trial voor Late Infantile NCL met succes afgerond. Daarbij werden doses tot wel 1 miljard cellen toegediend zonder dat dit tot noemenswaardige complicaties leidde.
In China is ook een aantal klinieken die stamcel therapie aanbieden voor een groot aantal aandoeningen waaronder Batten disease. Een aantal ouders met kinderen met Batten disease heeft voor deze optie gekozen bij gebrek aan alternatieven. De families brengen dan 5 a 6 weken door in Peking waarbij het patientje 4 a 5 stamcel injecties krijgt. Deze ‘alternatieve route’ wordt over het algemeen afgeraden door medici in de Verenigde Staten omdat erg weinig bekend is over wat precies wordt toegepast en dit alles niet zonder gevaar is. Deze klinieken beweren overigens niet dat ze de ziekte kunnen genezen maar ze zijn wel van mening dat hun stamcel therapie de ziekte significant vertraagt en dat soms een deel van de schade nog wel kan worden hersteld. Zie verder http://www.stemcellschina.com/index.php/en
Medicijnen
In 2001 werd bekend dat het medicijn Cystagon dat reeds werd gebruikt voor een andere zeldzame genetische aandoening, ook instrumenteel lijkt te zijn in de behandeling van de Infantiele NCL. De eerste resultaten lijken erop te wijzen dat dit medicijn de ongewenste elementen van witte bloedlichamen lijkt te verwijderen. Bovendien vertraagt dit medicijn de neuro degeneratie die bij de Infantiele vorm van NLC hoort.
Momenteel wordt gewerkt aan twee testen voor Infantiele NCL met het medicijn Cystagon. Voor verdere informatie hieromtrent verwijzen we u naar de website van de BDSRA (http://www.bdsra.org/)
Flupirtine is een pijnstiller die in verschillende Europese landen beschikbaar is (maar niet in de V.S.). Er wordt door verschillende deskundigen gesuggereerd dat Flupirtine mogelijk de progressie van Laat Infantiele en Juveniele NCL zou vertragen. Tot op heden heeft geen officieel onderzoek plaatsgevonden om dit te bevestigen.
JasperAgainstBatten onderzoek naar repurposing Medicijnen
Het is maar al te vaak gebleken dat een medicijn dat is ontwikkeld voor aandoening X ook blijkt te werken voor aandoening Y. Een voorbeeld is dat veel medicijnen voor migraine bestrijding ook worden gebruikt om epilepsie te behandelen.
JasperAgainstBatten is met de Partnership4Cures een initiatief gestart waarbij meer dan 3000 bestaande medicijnen worden getest op mogelijk positieve (bij)werkingen die Laat Infantiele NCL vertraagt. Dat kan bijvoorbeeld door de (meestal nog minimale productie) van TPP1 te versterken, door het laten krimpen van de lysosomen of anderszins neuroprotectieve eigenschappen.
Een tiental wetenschappers in deze niche heeft input geleverd voor het samenstellen van de test parameters en vervolgens zal de NIH het daadwerkelijke testen voor haar rekening nemen.
Hopelijk vinden we een bestaand medicijn dat deze aandoening vertraagt.
Overig
Daarnaast kunnen de epileptische aanvallen, die bij deze ziekte horen, worden bestreden met standaard epilepsie medicatie en kunnen intensieve logopedie en ergo- en fysiotherapie behulpzaam zijn in het zo lang mogelijk behouden van bepaalde functies.
We zijn dus dichtbij een aantal effectieve behandelingmethoden voor deze afschuwelijke ziekte waarbij tenminste de progressie significant wordt vertraagd of zelfs geheel tot stilstand wordt gebracht. Veel van deze alternatieven komen echter niet veel verder dan een experimentele fase zonder uw hulp en donaties.